Комбинация двух противораковых препаратов делает опухоли поджелудочной железы поддающимися лечению методами иммунотерапии

Карцинома поджелудочной железы - это опухоль с крайне плохим прогнозом, для которой еще не найдено эффективных методов лечения.

В доклинической модели на животных с мышами группа исследователей теперь обнаружила способ сделать опухоли поджелудочной железы поддающимися лечению методами иммунотерапии с использованием целенаправленной комбинации двух противораковых препаратов. Исследователи полагают, что многообещающий комбинированный подход может также оказаться эффективным при других типах рака.

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) является наиболее распространенной формой рака поджелудочной железы. Это заболевание почти всегда приводит к летальному исходу, при этом 10-летняя выживаемость составляет около 1 процента. Прогноз особенно неблагоприятен для подгруппы этих опухолей, известной как мезенхимальный подтип PDAC, где даже самые сильные комбинированные химиотерапии не улучшают плохие клинические результаты.

Мезенхимальный PDAC также не реагирует на современные методы иммунотерапии, такие как блокады контрольных точек. "Для этого есть разные причины. Во-первых, на поверхности опухолевых клеток имеется несколько особенностей, которые позволяют иммунным Т-клеткам идентифицировать их как "чужеродные". Во-вторых, природа микросреды не позволяет терапевтически активным Т-клеткам проникать в раковую опухоль. Поэтому мы называем это иммунологически "холодной" опухолью", - говорит Дитер Саур, профессор трансляционных исследований рака в Техническом университете Мюнхена (TUM). Саур - один из ученых, работающих в мюнхенском партнерском центре Немецкого онкологического консорциума (DKTK) в университетской клинике Рехтс-дер-Изар.

Повышение эффективности иммунотерапии при лечении рака поджелудочной железы

Если бы эту микросреду можно было перепрограммировать для улучшения инфильтрации опухоли Т-клетками, у иммунотерапевтических методов лечения было бы больше шансов на успех. Ученые исследовали эту гипотезу в серии доклинических экспериментов на раковых клетках поджелудочной железы человека и на мышах.

Препарат траметиниб показал ранние перспективы при раковых заболеваниях, которые активируют сигнальный путь RAF-MEK-ERK. Поскольку рак поджелудочной железы мезенхимального подтипа демонстрирует наибольшую активацию этого пути, представляется вероятным, что препарат, который ингибирует этот путь, может принести терапевтические преимущества. Эксперименты показали, однако, что лечение только траметинибом было недостаточным.

Перспективные комбинированные методы лечения

Поэтому исследователи провели высокопроизводительный скрининг 418 препаратов на культурах клеток PDAC человека, а также на раковых клетках мышей, чтобы выяснить, улучшит ли один из них терапевтический эффект траметиниба. Они обнаружили, что нинтеданиб, препарат, уже одобренный для лечения фиброза легких, стимулировал инфильтрацию Т-клеток при использовании в комбинации с траметинибом. "Комбинация двух препаратов привела к остановке клеточного цикла и гибели раковых клеток. Они также изменили микроокружение опухоли", - говорит Дитер Саур, объясняя лежащий в основе механизм.

Затем исследователи исследовали, могут ли эти изменения повысить чувствительность мезенхимальных карцином поджелудочной железы к лечению ингибиторами иммунных контрольных точек. Этот вопрос был исследован в ходе экспериментов на мышах, которым трансплантировали опухолевые клетки подтипов PDAC. "Реакции, которые мы наблюдали у мышей, показали нам, что иммунотерапия против PD-L1 улучшила эффект комбинированного лечения траметинибом и нинтеданибом", - говорит Кьяра Фалькомата, первый автор исследования. "Тройное лечение значительно улучшило реакцию опухоли, что привело к явному преимуществу в выживаемости высокоагрессивного мезенхимального подтипа PDAC".

Результаты являются первым шагом на пути к целенаправленному лечению

Полученные результаты представляют собой важный первый шаг на пути к целенаправленному лечению мезенхимального PDAC, для которого в настоящее время не существует эффективных терапевтических вариантов. Исследователи полагают, что комбинированное лечение также может иметь потенциал для создания противоопухолевого иммунитета при других типах рака, что приведет к улучшению терапевтических результатов.

Несколько авторов текущего исследования работают в TranslaTUM, Центре трансляционных исследований рака в TUM. В этом междисциплинарном исследовательском институте врачи работают с коллегами из области естественных наук и инженерии над исследованиями причин и методов лечения рака.