Циркадные часы при сердечной недостаточности

Нарушение циркадных ритмов, которые естественным образом меняются в течение 24-часового цикла, связано с сердечными заболеваниями, но неясно, как это приводит к этому заболеванию.

Исследовательская группа Медицинского колледжа Бэйлора и сотрудничающих учреждений исследовала функцию белка Rev-erba/β, ключевого компонента циркадных часов, в развитии сердечных заболеваний у животных моделей и пациентов-людей.

Команда сообщает в журнале Circulation, что Rev-erba / β в кардиомиоцитах опосредует нормальный метаболический ритм, который позволяет клеткам отдавать предпочтение липидам в качестве источника энергии во время отдыха животного, в дневное время для мышей.Удаление Rev-erba/β нарушает этот ритм, снижает способность кардиомиоцитов использовать липиды во время покоя и приводит к прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии и летальной сердечной недостаточности.

"Мы изучили, как ген Rev-erba/β влияет на метаболизм сердца, отключая его конкретно в кардиомиоцитах мыши", - сказал соавтор исследования доктор Чжэн Сун, адъюнкт-профессор медицины, отделение эндокринологии, диабета и метаболизма, а также молекулярной и клеточной биологии в Бэйлоре. "Отсутствие гена привело к прогрессирующему повреждению сердца, что привело к сердечной недостаточности".

Чтобы узнать, как Rev-erba / β опосредует свои эффекты, команда проанализировала экспрессию генов и белков, а также всестороннюю панель метаболитов и липидов как в часы бодрствования, так и во время сна. Они обнаружили, что ген Rev-erba/β высоко экспрессируется только в часы сна, и его активность связана с метаболизмом жиров и сахара.

"Сердце по-разному реагирует на разные источники энергии, в зависимости от времени суток", - объясняет соавтор исследования доктор Лилей Чжан, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека, молекулярной физиологии и биофизики в Бэйлоре. "В фазе покоя, которая для людей приходится на ночь, а для мышей - на день, сердце использует жирные кислоты, которые выделяются из жиров, в качестве основного источника энергии. В активной фазе, которая у людей днем, а у мышей ночью, сердце обладает некоторой устойчивостью к пищевым углеводам. Мы обнаружили, что без Rev-erba/β сердца имеют метаболические дефекты, которые ограничивают использование жирных кислот в состоянии покоя, а в активной фазе наблюдается чрезмерное потребление сахара ".

"Мы подозревали, что когда сердца с нокаутом Rev-erba /β не могут эффективно сжигать жирные кислоты в фазе покоя, у них недостаточно энергии для биения. Этот дефицит энергии, вероятно, приведет к изменениям в сердце, которые приведут к прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии", - сказал Сан, сотрудник Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана.

Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи определили, улучшит ли восстановление дефекта в использовании жирных кислот состояние.

"Мы знаем, что потребление жирных кислот можно контролировать с помощью метаболических путей, чувствительных к липидам. Мы предположили, что если бы мы скармливали мышам с нокаутом Rev-erba / β больше липидов, возможно, пути, чувствительные к липидам, были бы активированы, устраняли дефект и, следовательно, сердце могло бы получать энергию из липидов ", - объяснил Сан.

Исследователи кормили мышей с нокаутом Rev-erba/β одной из двух диет с высоким содержанием жиров. Одна диета была в основном с высоким содержанием жиров. Другой была диета с высоким содержанием жиров / сахарозы, напоминающая диету человека, которая способствует ожирению и резистентности к инсулину. "Диета с высоким содержанием жиров / сахарозы частично облегчила сердечные дефекты, но диета с высоким содержанием жиров этого не сделала", - сказал Сан.

"Эти результаты подтверждают, что метаболический дефект, который не позволяет клеткам сердца использовать жирные кислоты в качестве топлива, вызывает большую часть сердечной дисфункции, которую мы наблюдаем у мышей с нокаутом Rev-erba/β. Важно отметить, что мы также показываем, что исправление метаболического дефекта может помочь улучшить состояние", - сказал Чжан.

Клинические последствия парадокса ожирения и хронотерапии

"Из этой работы вытекают три клинических следствия", - сказал Сан. "Во-первых, мы проанализировали функцию молекулярных часов в тканях сердца пациентов с дилатационной кардиомиопатией, перенесших пересадку сердца, чтобы выяснить, связана ли функция часов с тяжестью дилатации сердца у людей. Образцы тканей отбирали в разное время суток и рассчитывали соотношение экспрессии генов циркадных генов Rev-erba/β и Bmal1, обеспечивая хронотип.Мы обнаружили, что хронотип сердца коррелирует с тяжестью сердечной дилатации".

"Второе следствие заключается в том, что ожирение и резистентность к инсулину, давно известные клинические факторы риска сердечной недостаточности, могут парадоксальным образом защищать от сердечной недостаточности в течение определенного периода времени, вероятно, за счет обеспечения жирными кислотами в фазе покоя", - сказал Сан.

Наконец, исследователи изучили возможность фармакологического манипулирования метаболизмом жирных кислот и сахара для улучшения состояния. Они обнаружили, что, хотя лекарства могут помочь восстановить измененные метаболические пути, важно, чтобы лекарства соответствовали внутреннему циркадному ритму соответствующих метаболических путей. Если лекарства вводились несинхронно с тем путем, который они должны были восстановить, лечение не улучшало состояние сердца".

Эти результаты подчеркивают важность хронотерапии, планирования приема лекарств в соответствии с циркадным ритмом, не только в этом исследовании, но и для многих других лекарств.

"Из 100 наиболее часто назначаемых лекарств в США, по крайней мере, половина из них имеет цель, связанную с циркадным ритмом", - сказал Чжан. "Это указывает на то, что для того, чтобы эти препараты были эффективными, их необходимо принимать в определенное время. К сожалению, это не так. Мы хотим подчеркнуть важность учета циркадного ритма при планировании приема лекарств".