Исследователи обнаружили один из способов возникновения генетических мутаций во время образования яйцеклеток и сперматозоидов

Иногда лучший способ понять биологический процесс - это нарушить нормальный процесс и проанализировать результат.


Вот почему исследователи из Института Слоана Кеттеринга (SKI) использовали штамм мышей-мутантов в качестве средства для раскрытия новых сведений о процессе мейоза, при котором образуются яйцеклетки и сперматозоиды (также известные как зародышевые клетки). Исследователи узнали, как разрывы в ДНК могут привести к непредвиденным типам вредных мутаций. Понимание того, как мутации возникают в зародышевых клетках, важно, потому что они могут вызывать выкидыши и генетические заболевания. Исследование было опубликовано 17 ноября 2021 года в журнале Cell.

"Это исследование позволило нам узнать больше о мейозе на молекулярном уровне", - говорит первый автор Агнешка Лукашевич, старший научный сотрудник, работающий в лаборатории Марии Ясин, участницы программы SKI по биологии развития. "У нас есть новое понимание того, что происходит, когда что-то идет не так".

Управление разрывами ДНК для предотвращения ошибок

Благодаря мейозу дети наследуют равное количество генетического материала от каждого родителя. Но каждый сперматозоид или яйцеклетка содержат только половину ДНК родителя. После оплодотворения яйцеклетки две половинки соединяются вместе, чтобы создать эмбрион с полным набором хромосом.

Важнейшая часть мейоза происходит, когда обе нити ДНК разрываются в одном и том же месте, а затем восстанавливаются с помощью процесса, называемого рекомбинацией. Около 300 из этих двухцепочечных разрывов происходят вокруг генома во время нормального образования яйцеклеток и сперматозоидов. Разрывы гарантируют, что ДНК родителей может быть уменьшена вдвое, а также приводят к генетическим изменениям у потомства.

"Уже существует огромное количество разрывов двойной нити, которые происходят во время мейоза", - говорит доктор Джасин, старший автор исследования. "Важный вывод здесь заключается в том, что при слишком большом количестве разрывов двойной нити они могут быть неправильно восстановлены, что приведет к потенциально серьезным мутациям, которые могут быть переданы потомству".

Накопление ущерба

В новом исследовании команда сосредоточилась на мышах-самцах, у которых отсутствовал ген под названием ATM. Мутации в ATM связаны с раком, потому что они мешают клеткам распознавать, что они повредили ДНК, позволяя накапливаться еще большему количеству мутаций.

В этом случае у мышей без АТМ были зародышевые клетки с более чем в 10 раз большим количеством двухцепочечных разрывов в их ДНК по сравнению с тем, что произошло бы при нормальном мейозе. Затем команда посмотрела, как эти разрывы были устранены или, что более вероятно, неправильно исправлены.

Двухцепочечные разрывы, которые происходят в ДНК во время мейоза, обычно восстанавливаются путем гомологичной рекомбинации, процесса, который происходит, когда поврежденная ДНК находит соответствующую генетическую последовательность и объединяет две последовательности. Это помогает в разделении содержимого хромосом. Но у мышей, у которых отсутствовал банкомат, было обнаружено, что поломки устраняются альтернативным, менее точным процессом. В этом процессе, называемом негомологичным соединением концов, сломанные концы ДНК просто сшиваются вместе. Поскольку для начала образуется гораздо больше разрывов, когда отсутствует ATM, концы ДНК из двух разрывов могут быть сшиты вместе. Это приводит к ошибкам, таким как удаление и дублирование генетического материала.

"Много исследований мейоза было проведено на дрожжах, где гомологичная рекомбинация является доминирующим процессом восстановления", - говорит доктор Джасин. "Но мыши — и люди — обычно используют негомологичные средства для восстановления поврежденной ДНК". Изучая этот процесс у мышей с генетическим дефектом, приводящим к аномально высоким разрывам ДНК в мейозе, исследователи смогли узнать больше о последствиях этих дополнительных разрывов.

Каждый из исследователей, участвовавших в исследовании, в том числе многолетний сотрудник доктора Джасина по исследованию мейоза Скотт Кини из Программы молекулярной биологии SKI, подчеркивают, что необходимо провести дальнейшую работу, поскольку потеря одной копии гена ATM не является редкостью в человеческих популяциях. Еще предстоит выяснить, приведет ли это к более высокой частоте мутаций.

Понимание того, как возникают делеции и дублирования генетического материала, важно, потому что, если эти ошибки происходят в генах, которые необходимы для здорового развития, они могут привести к выкидышу. Если ошибки возникают в генах, которые не являются существенными, но тем не менее важными, они все равно могут привести к повреждению, включая генетические заболевания.

Рассматривая общую картину, результаты исследования имеют значение для объяснения того, как генетические изменения развиваются на протяжении многих поколений, поскольку мутации в несущественных генах, а также в некодирующих областях ДНК, содержащих регуляторные элементы, формируют генетический состав человека.